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技術(shù)文章
更新時間：2026-07-31
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從風(fēng)靡全球的司美格魯肽（Semaglutide）到替爾泊肽（Tirzepatide），GLP-1 受體激動劑無疑是近年來生物醫(yī)藥領(lǐng)域最矚目的明星。這些被大眾稱為「減肥神藥」的注射劑，在臨床上有著嚴(yán)格的質(zhì)量質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)。
作為多肽或蛋白類生物制劑，這類藥物在生產(chǎn)、包裝、運輸及儲存過程中，極易受到物理震蕩或溫度變化的影響，進而產(chǎn)生肉眼不可見的蛋白質(zhì)聚集和不溶性微粒。這些微粒不僅會降低藥效，更可能引發(fā)人體不可預(yù)測的免疫反應(yīng)。
如何在研發(fā)與生產(chǎn)中精準(zhǔn)監(jiān)控這些微粒？微流成像顆粒分析系統(tǒng)（Micro-Flow Imaging, 簡稱 MFI） 正在成為諾和諾德（Novo Nordisk）、禮來（Eli Lilly）等國際大廠的核心質(zhì)控利器。
01. 什么是 MFI 技術(shù)？
MFI（微流成像）是一種將微流體技術(shù)、數(shù)字顯微技術(shù)和計算機圖像處理技術(shù)融合的自動化微粒分析系統(tǒng)。
• 工作原理：當(dāng)減肥藥樣品流經(jīng)高精度的微流體檢測池時，高頻成像檢測器會對流動中的樣本進行實時、連續(xù)的動態(tài)拍攝。
• 數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化：系統(tǒng)捕捉到一系列微粒照片后，高級形態(tài)學(xué)分析軟件會立即對每顆微粒進行數(shù)值化表征。它不僅能精準(zhǔn)計算微粒的數(shù)量和粒徑分布，還能深度提取微粒的像素強度、圓度、延伸率（長寬比）等空間形態(tài)學(xué)參數(shù)。
根據(jù)美國藥典（USP）與中國藥典對不溶性微粒限度的相關(guān)合規(guī)要求，MFI 技術(shù)已成為定性和定量分析亞可見聚集體（通常在 1–300 μm 級別）的行業(yè)手段。
傳統(tǒng)的微粒檢測方法（如光阻法）主要依賴微粒遮擋光線產(chǎn)生的信號來計數(shù)，但在面對復(fù)雜的生物制劑時，其局限性日益明顯。相比之下，MFI 技術(shù)具備以下降維打擊般的優(yōu)勢：
(1) 捕捉「高透明度」微粒
多肽類減肥藥在發(fā)生聚集時，往往會形成半透明或高透明度的亞可見蛋白質(zhì)聚集體。傳統(tǒng)的光阻法由于折光率差異小，很容易「漏檢」 這些透明微粒。而根據(jù)諾和諾德發(fā)表的論文[1]，MFI 憑借先進的局域像素強度方差算法與光學(xué)敏感度，能 100% 輕松檢出高透明度的亞可見蛋白聚集顆粒。
(2) 聰明的「微粒身份識別」
由于減肥藥普遍采用預(yù)填充注射筆，藥液中不僅含有藥物本身，往往還含有包材自帶的硅油潤滑劑、氣泡或纖維。MFI 能夠通過形態(tài)學(xué)軟件，根據(jù)圓形度、像素強度方差、定方向徑等特征，有效區(qū)分蛋白聚集、硅油微滴、氣泡和外來纖維。這對于評估藥液與包材的相容性至關(guān)重要。
(3) 兼容高粘度制劑
為了延長藥物在體內(nèi)的半衰期，許多長效減肥針劑配方具有較高的濃度或粘度。MFI 的流體路徑設(shè)計允許其準(zhǔn)確檢測粘度高達 20cP 溶液中的顆粒粒徑并計數(shù)，且數(shù)據(jù)重現(xiàn)性優(yōu)異。
(4) 高通量自動化
在工業(yè)化量產(chǎn)和高通量篩選中，時間就是生命。MFI 系統(tǒng)可配備自動進樣模塊，一次性全自動檢測多達 90 個樣品，極大地提升了藥企研發(fā)與質(zhì)控的流水線效率。
在國際頂尖藥企和學(xué)術(shù)機構(gòu)的研究中，MFI 已經(jīng)成為標(biāo)配：
(1) 諾和諾德（Novo Nordisk）—— 雙組分復(fù)方制劑的穩(wěn)定性研究：
在諾和諾德關(guān)于其新一代減肥藥復(fù)方制劑 CagriSema（由司美格魯肽 Semaglutide 與卡格列肽 Cagrilintide 組成）的公開 US20230082544A[2] 和 WO2023110833A1[3] 中，詳細闡述了制劑的篩選過程。由于兩種多肽共存于同一針劑中易誘發(fā)聚集，諾和諾德在物理應(yīng)力測試中，明確使用 MFI 監(jiān)測亞可見聚集體（Subvisible Particles）的形成，以此確保該復(fù)方針劑在推向全球市場時的物理穩(wěn)定性。
(2) 禮來（Eli Lilly）—— 高濃度長效針劑的微粒監(jiān)控：
禮來公司在關(guān)于替爾泊肽（Tirzepatide）以及新一代三受體激動劑（Retatrutide）的多肽組合物 JP7883515B2[4] 中，公開了其多肽激動劑在 pH 7.0–8.0 范圍內(nèi)的穩(wěn)定體系。禮來運用 MFI 對不同濃度梯度下的多肽樣品進行顆粒計數(shù)和形態(tài)學(xué)分析，借助 MFI 的圖像識別能力排除了防腐劑微滴對多肽自身聚集體計數(shù)的干擾，科學(xué)證實了優(yōu)化配方的耐受性。
(3) 規(guī)避制劑的免疫原性風(fēng)險：
在學(xué)術(shù)期刊發(fā)表的文章[5]證實，生物制劑中的亞可見聚集體（尤其是小于 10 μm 的微粒）會顯著誘導(dǎo)樹突狀細胞成熟并觸發(fā) T 細胞免疫反應(yīng)。正因如此，跨國公司在開發(fā)司美格魯肽等需要長期皮下注射的減肥藥時，強制引入 MFI 來嚴(yán)密監(jiān)控藥液中這類微粒的形成，從源頭上規(guī)避因注射部位硬結(jié)、過敏或抗藥抗體（ADA）產(chǎn)生而導(dǎo)致的免疫風(fēng)險。
MFI 通過捕捉二維顆粒圖像能夠精準(zhǔn)識別脆弱的蛋白質(zhì)聚集體。這也是諾和諾德等企業(yè)在規(guī)避減肥藥免疫原性風(fēng)險（如注射部位硬結(jié)、過敏）時的關(guān)鍵評估依據(jù)。
高壁壘的生物藥研發(fā)，比拼的是微觀世界的精細度。隨著全球減重藥物市場的爆發(fā)式增長，如何保證每一支打在消費者身上的 「 減肥針 」 都絕對安全、穩(wěn)定、高效，是跨國藥企和國內(nèi)跟進廠商的共同底線。
在這個背景下，R&D Systems MFI 微流成像顆粒分析系統(tǒng)正作為幕后功臣，用嚴(yán)謹?shù)男螒B(tài)學(xué)數(shù)據(jù)和顆粒量化指標(biāo)，為人類追求健康與美麗的新藥開發(fā)之路保駕護航。
* 參考文獻與引用：
[1]. Pedersen, Jesper S?ndergaard, and Malin Persson. “Unmasking translucent protein particles by improved micro-flow imaging™ algorithms." Journal of pharmaceutical sciences vol. 103,1 (2014): 107-14. doi:10.1002/jps.23786
[2]. Novo Nordisk A/S. Pharmaceutical formulations: US, US20230082544A1. 2023-03-16.
[3]. Novo Nordisk A/S. Pharmaceutical formulations comprising an amylin receptor agonist and a GLP-1 receptor agonist: WIPO, WO2023110833A1. 2023-06-22.
[4]. Eli Lilly and Co. Compositions containing incretin analogs and their use: Japan, JP7883515B2.
[5]. Rombach-Riegraf V, et al. Subvisible Particle Content, Fine Structure, and Immunogenicity of Core-and-Skirt Protein Aggregates. Journal of Pharmaceutical Sciences, PMID: 26886315. 2014-07-01.
* 本文轉(zhuǎn)載自「RnDSystems研學(xué)社」微信公眾號
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